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组织驻留T细胞的代谢编程增强肿瘤免疫

发布时间:2023-08-31来源:BIOART点击:458

组织驻留记忆CD8+ TTRM细胞在不同组织环境中展现出多样的转录和表观遗传特征,既有共享的特征,也有组织特异性的特征。肠道和唾液腺中的TRM细胞表达由转化生长因子(TGF)-β诱导的基因,并通过持续的TGF-β信号传导来维持,而脂肪、肾脏和肝脏中的TRM细胞则不具备这种特征。此外,小肠中的TRM细胞分化受到转录抑制因子Hic1的调节,过表达Hic1能够增强TRM细胞的分化程度,提高其对感染的免疫保护效力【1】。尽管我们已经了解了主要转录程序对TRM细胞分化的指导作用,但对TRM细胞形成和功能相关代谢变化的研究仍然需要进一步探索。

2023年8月30日,来自美国加州大学圣地亚哥分校生物科学学院分子生物系的Ananda W. Goldrath团队,在Nature期刊发表了题为Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity(组织驻留T细胞的代谢编程增强肿瘤免疫)的文章。研究人员系统定义了支持TRM分化、存活和功能的代谢重编程机制。发现CD8+T细胞会在驻留组织中通过一系列的程序发生代谢适应,通过干预这些程序有利于急性感染条件下记忆CD8+T细胞的形成和增强肿瘤免疫。

为了最大化免疫保护,CD8+ T细胞会分化成不同的细胞亚群,包括效应记忆T
(TEM
细胞、中心记忆T
(TCM
细胞和组织常驻记忆T
(TRM
细胞
【2】
。TRM细胞是CD8+ T细胞记忆库的主要成员,具有额外的分裂能力和长期寿命
【3】
。靠近感染部位的TRM细胞利用位置优势和增强的细胞毒性能力,能够快速有效地对抗局部感染
【4】
。在肿瘤中,驻留的TRM细胞和具有TRM细胞特征的肿瘤浸润淋巴细胞
(TILs)
起着重要作用,控制肿瘤发生,并通过免疫检查点阻断来抑制肿瘤。CD8+ T细胞亚群的驻留环境影响其功能和分化,并可能通过不同的代谢调控支持驻留细胞的适应性。细胞代谢与CD8+ T细胞的分化和功能相关,特定酶和代谢产物与细胞命运和功能密切相关
【5】
。深入了解这些机制有助于通过调控特定类型的T细胞,增强机体抗感染能力和改善免疫疗法的策略。

 

 

TRM细胞代谢特征和形成

 

 

针对小鼠CD8+ TRM细胞基因表达和基因组可及性分析的研究发现TRM细胞具有组织异质性,其转录和功能在不同组织环境中表现出代谢适应性。研究人员通过CRISPR-Cas9筛选实验,识别出对TRM细胞形成有功能性调控作用的代谢调节因子。部分基因在小肠SITRM细胞中特异表达降低,而某些基因缺失则促进了SI TRM细胞的形成。基因评分分类表明在SI TRM细胞中氧化磷酸化III复合物和甲羟戊酸-胆固醇合成途径的代谢调控因子的富集。非靶向代谢组学检测发现TRM细胞和SI TRM细胞中甲羟戊酸-胆固醇合成途径的关键中间产物甲羟戊酸和甲羟戊酸内酯丰度升高。这些结果表明TRM细胞的代谢特征与循环性T细胞不同,并具有与特定组织相关的独特代谢特征。SREBP2(由Srebf2基因编码)是对TRM细胞形成具有重要作用的转录因子,调控甲羟戊酸-胆固醇合成途径。SREBP2在SI TRM细胞中丰度较高。SREBP2的靶向蛋白HMGCR和甲羟戊酸-胆固醇合成途径的限速酶在人小肠和结肠CD8+ T细胞中表达水平较高。功能评估实验证明SREBP2对TRM细胞的形成至关重要,但对循环性记忆T细胞无影响。敲除SCAP(SREBP激活的必需蛋白)的小鼠显示LCMV感染后CD8+ T细胞应答减弱,TRM细胞分化受损,再次感染时病毒滴度升高。此外,他汀类药物,如洛伐他汀(HMGCR抑制剂)也影响CD8+ T细胞应答,导致SI TRM细胞减少和记忆T细胞积累受损。他汀类使用者的SI CD8+ T细胞中TRM特征基因表达较低。这些结果强调了SREBP2和甲羟戊酸-胆固醇合成途径对TRM细胞形成和免疫应答的重要调节作用,以及HMGCR、SCAP和SREBP2下游活性的关键性。不同组织对SREBP2的依赖程度不同,SI TRM细胞对该途径的依赖性较大。值得注意的是,SI TRM细胞中高水平胆固醇可能并非形成TRM细胞群体的限速步骤。SREBP2缺失导致SI TRM细胞中Srebf2和甲羟戊酸-胆固醇合成途径相关酶的表达下调,以及TRM细胞核心特征基因表达的降低。胆固醇给药实验证明SI TRM细胞通过摄取口服胆固醇适应肠道环境。高胆固醇饮食降低SI CD8+ T细胞中SREBP2依赖基因的表达,并对SI TRM细胞的形成和维持产生负面影响,暗示环境胆固醇以外的其他信号可能在SI TRM细胞中维持SREBP2活性。SI TRM细胞的形成可能更依赖于甲羟戊酸-胆固醇合成途径中的其他产物,而不仅仅是胆固醇。

SI TRM细胞的特征代谢途径

接下来,研究人员发现甲羟戊酸-胆固醇合成途径产生的中间产物对TRM细胞形成具有重要作用,这些中间产物是辅酶Q(CoQ)合成的底物。两个基因Pdss2Hpd编码的酶在CoQ的合成过程中起到关键作用,它们对SI TRM细胞特别重要,其缺失导致TRM细胞表型的丧失。另一个基因Fdft1的缺失增加了多个记忆CD8+ T细胞亚群的积累,这可能与非胆固醇代谢物(包括CoQ)的产生增加相关。其他酶如COQ2、GGPS1和TRIT1也影响了Fdft1基因缺失的CD8+ T细胞的积累。Pdss2在TRM细胞形成中的重要性也得到验证,过表达Pdss2可以提高T细胞在各组织中的积累,特别是对高胆固醇饮食小鼠中SI TRM细胞的形成有恢复作用。这表明TRM细胞通过增加SREBP2活性来满足对非固醇产物(如CoQ)的需求。通过阻断FDFT1促进转向CoQ合成途径的代谢中间产物积累,或通过过表达Pdss2增强中间产物进入该途径的能力,可以增强TRM细胞的形成,并减轻膳食胆固醇过量引起的毒性作用。过表达Pdss2对循环记忆CD8+ T细胞群体也有益处,可能与其增强T细胞介导的免疫记忆有关。这些结果强调了细胞代谢途径对记忆CD8+ T细胞形成和功能的影响,并提供了潜在的治疗靶点。研究还发现,通过甲羟戊酸-胆固醇合成途径产生的CoQ对线粒体呼吸至关重要。Srebf2敲除、他汀类药物治疗以及Pdss2缺失导致CD8+ T细胞的线粒体呼吸降低,而Fdft1基因的删除则提高了线粒体呼吸。过表达Pdss2可以促进线粒体呼吸。这些结果进一步支持了甲羟戊酸-胆固醇合成途径对CD8+ T细胞的重要性。此外,TILs细胞中甲羟戊酸-胆固醇合成途径也被激活,提示该途径是SI TRM和TILs细胞的代谢需求共同点。

SREBP2-CoQ信号轴增强肿瘤免疫

接下来,研究人员从功能上测试TRM和TILs细胞是否具有与甲羟戊酸-胆固醇合成途径相关的共同代谢适应性。CRISPR-Cas9筛选实验发现,甲羟戊酸-胆固醇合成途径中的关键基因对这两种细胞的积累都是必需的,其中包括参与非甾醇代谢产物(如CoQ)合成的基因HpdCoq2。但是,胆固醇的合成对TIL积累并非必需。Srebf2Pdss2对肿瘤中的T细胞积累起到关键作用,增强TRM细胞的代谢状态可以促进T细胞对肿瘤的控制和TILs的积累。抑制FDFT1可以减缓肿瘤生长,其与抗-PD1联合治疗黑色素肿瘤可以增强对肿瘤的控制,表明FDFT1可能是一个有效的治疗靶点。这些结果揭示了TRM细胞群体的代谢调控在提高CD8+ T细胞免疫应答中的重要性。

综上所述,通过对TRM细胞代谢的系统研究,作者揭示了这些代谢程序如何为记忆性CD8+ T细胞的形成提供支持,在急性感染和增强抗肿瘤免疫方面发挥作用。
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06483-w

 

 

参考文献

 

 

1. Crowl, J. et al. Tissue-resident memory CD8+ T cells possess unique transcriptional, epigenetic and functional adaptations to different tissue environments. Nat. Immunol. 23, 1121–1131 (2022).
2. Masopust, D. & Soerens, A. G. Tissue-resident T cells and other resident leukocytes. Annu. Rev. Immunol. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-042617-053214 (2019).
3. Steinert, E. M. et al. Quantifying memory CD8 T cells reveals regionalization of immunosurveillance. Cell 161, 737–749 (2015).
4. Gebhardt, T. et al. Memory T cells in nonlymphoid tissue that provide enhanced local immunity during infection with herpes simplex virus. Nat. Immunol. 10, 524–530 (2009).

. Reina-Campos, M., Scharping, N. E. & Goldrath, A. W. CD8+ T cell metabolism in infection and cancer. Nat. Rev. Immunol. 21, 718–738 (2021).

 

 

 
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